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Con casi 19 años, se casó en abril de 1497, en la catedral de Burgos con la archiduquesa Margarita de Austria, hija del rey Maximiliano I de Habsburgo y de la duquesa María de Borgoña, pero de este matrimonio solamente nació una hija que murió en el parto.
Seis meses después de su boda, el 4 de octubre, murió en Salamanca, ciudad a la que había llegado de camino hacia la boda de su hermana, a consecuencia de la tuberculosis. Tras su muerte, su hermana Isabel fue nombrada princesa de Asturias y de Gerona.
Seis meses después de su boda, el 4 de octubre, murió en Salamanca, ciudad a la que había llegado de camino hacia la boda de su hermana, a consecuencia de la tuberculosis. Tras su muerte, su hermana Isabel fue nombrada princesa de Asturias y de Gerona.
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